腎海探驪論壇(第3期)腎臟病蛋白尿的中西醫結合診斷及治療

腎海探驪論壇(第3期)

腎臟病蛋白尿的中西醫結合診斷及治療

蛋白尿是腎臟病常見的臨床表現,不僅在短期內不易消失,而且容易反復,即使不適癥狀消失后,尿蛋白也可能持續存在,且尿蛋白本身具有腎毒性,是進行性腎功能減退的一種持久、獨立的惡化因素,是慢性腎臟病預后不良的一種重要標志,所以減少和消除蛋白尿,是保護腎臟功能的重要措施之一。西醫對于蛋白尿的治療,用ACEI/ARB以及糖皮質激素聯合免疫抑制劑,具有一定的局限性和副作用,有時難以抉擇。而具有幾千年實戰經驗的傳統中醫藥為蛋白尿的治療提供了新的選擇和可能,不僅在降低蛋白尿中起到了重要的作用,還可減輕激素、免疫抑制劑的副作用。本期論壇特邀請國家衛健委中日友好醫院李平教授,解放軍總醫院謝院生教授,寧夏中醫醫院童安榮教授,山東中醫藥大學附屬醫院郭兆安教授和北京中醫藥大學東直門醫院劉玉寧教授、周靜威教授、劉偉敬副教授等腎病領域中西醫結合的專家對蛋白尿的中西醫結合診斷與治療進行深入交流。

1.蛋白尿的診斷與評估

謝院生教授指出,蛋白尿主要是由于腎小球濾過屏障結構及功能

異常以及腎小管重吸收功能受損所致的尿液蛋白質排出增多。蛋白尿既是腎損害的標志物,也是腎臟病發生發展的危險因素。如何評估蛋白尿呢?謝院生教授從現代醫學的角度歸納了以下幾個方面:一是要明確蛋白尿的定義和概念,若尿蛋白排泄量>150mg/24h,可診斷為蛋白尿;尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)若在30-300mg/g時,稱為微量白蛋白尿;而當ACR>300mg/g,或24h尿蛋白定量>500mg/24h時,則為顯性蛋白尿;成人尿蛋白定量>3.5g/24h,稱為大量蛋白尿。二是要優化檢查,充分了解各項相關檢查的優缺點,以選擇合適的檢查方法對患者的病情做出正確的判斷。首先,對于臨床中最常用的尿常規,由于檢測的樣本為隨機尿,容易受到尿液稀釋濃縮的影響。因此要同時關注尿蛋白和尿比重(SG)值,例如當尿比重小于1.010時,表明尿液高度稀釋,此時通過尿常規檢測出的尿蛋白值會遠低于實際值,甚至出現假陰性;相反若尿比重達到1.030或者更高,測得的尿蛋白值遠高出了實際值,容易出現假陽性。因此,采用尿常規判斷尿蛋白的量時,需結合尿比重,才可達到相對準確的判斷。其次,尿常規的檢測是通過試紙條法,其僅對白蛋白敏感,對其他蛋白成分比如免疫球蛋白、輕鏈等并不敏感。所以若是通過尿常規測得的尿蛋白結果與24h尿蛋白定量的結果不相符,除了考慮是否為檢查誤差外,還應考慮是否為非白蛋白成分的蛋白尿,比如多發性骨髓瘤引起的溢出性免疫球蛋白輕鏈、小分子蛋白尿,尿常規試紙檢查的尿蛋白量很少,而24h尿蛋白定量很大。由于尿常規的諸多限制,臨床上僅用其做初步判斷,不作為診斷標準,而ACR的測量是較尿常規更為精準的一種檢測方法。ACR是尿微量白蛋白與尿肌酐的比值,不受尿液稀釋濃縮影響,且為定量指標,尤其適用于蛋白尿早期的診斷。但由于檢測的是隨機尿,不能反映患者24小時的尿蛋白情況,臨床上通常將24h尿蛋白定量視為反映患者蛋白尿嚴重程度的“金指標”。無論是科研還是臨床應用,都以此為主要診斷依據。關于一些其他尿蛋白的檢測比如肌紅蛋白尿、血紅蛋白尿、輕鏈尿等,需要其他方法單獨檢測。三是要結合尿蛋白的量、質、持續時間和合并癥,進行綜合分析:①尿蛋白的量。研究顯示,蛋白尿每增加1g/24h,eGFR每年減少2ml/(min•1.73m2);即尿蛋白增加,會導致腎功能下降。但并不是尿蛋白越高預后越差,如微小病變型腎病綜合征出現大量蛋白尿予以激素治療效果往往較好,其預后主要與病理有關。②尿蛋白的質。一般選擇性蛋白尿治療較容易,以白蛋白為主者預后較好,如微量白蛋白尿早期甚至可以逆轉;而非選擇性蛋白尿,分子量大,表明基底膜破損嚴重;或出現腎小管性蛋白尿,預后差。③尿蛋白的持續時間。一般新發蛋白尿相對容易治療,而蛋白尿持續多年不愈者不易好轉。④合并癥情況。若患者僅為單純蛋白尿,無其他合并癥,預后相對較好;如果大量蛋白尿合并明顯的血尿、或腎功能不全、或難以控制的高血壓等合并癥,通常預后較差。

2.蛋白尿的中醫病因病機

李平教授指出,腎臟病蛋白尿的病機復雜,病程遷延難愈,且容易反復發作,其病機主要以脾腎兩虛為主,臨床多見脾氣虛腎陰虛,而致脾腎氣陰兩虛證候?!端貑?middot;六節臟象論》:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也。”腎虛不能藏精,導致精微物質大量漏出,出現蛋白尿?!鹅`樞•上問》云:“中氣不足,溲便為之變。”脾主升清,脾虛則不能升清而肺氣不行,不能降濁則腎氣獨沉;脾虛也使腎不能封藏,如《醫經精義》說:“脾土能制腎水,所以封藏腎氣也。”因此脾虛可導致腎封藏失職,谷氣下流,精微下注于膀胱出現蛋白尿。脾腎不足為蛋白尿形成之根本。李平教授還強調慢性腎臟病往往伴有情志不暢,肝失疏泄,肝氣橫逆犯脾,下行傷腎,以及陳以平教授提出的濕熱堙塞三焦,三焦水道失調,精微失布,均為蛋白尿發生的原因之一。

郭兆安教授認為蛋白尿發生的基本病機為本虛標實,本虛者以脾腎兩虛為主,標實者多見濕熱與瘀血。腎不僅有藏精之功能,還具有封固之職責。腎氣充沛,則封藏有權,精氣得以內藏;腎氣虧虛,則封藏失司,精微不固而下泄。脾生之內濕或外感濕邪,稽留體內,久郁化熱,終致濕熱互結。濕性為陰而重濁黏膩,難以去除,熱性為陽而燔灼,濕熱熏蒸,下擾腎所,導致精關開合失司;濕熱壅結,三焦氣化不利,肺失宣降,脾失布精,腎失封藏,開闔無權,精微物質外漏而出現蛋白尿。濕熱黏滯,病勢纏綿,蛋白尿長久不去,濕熱未盡而蛋白尿遷延不愈或反復出現也是腎病的一大特點。另外,瘀血也是蛋白尿形成的重要病機之一。初病因實致瘀,是由水濕內停,阻滯氣機,則血行不暢,瘀血乃生;濕與熱合,熏蒸則血黏而稠,黏滯則血塞致瘀。瘀血既成,又可影響三焦水道之通調,而加重水濕和濕熱。如《血證論》所云:“瘀血者,未嘗不病水;病水者,未嘗不病血。”久病因虛至瘀,氣為血之帥,氣虛則無力行血,阻滯成瘀,正如周學海云:“氣虛不足以推血,則必有瘀。”氣虛不攝,血失常道亦為瘀;腎陽不足,虛寒內生,寒性凝滯,故致瘀血內生。腎絡瘀阻,血不行常道,精氣外溢尿中,可見不同程度的蛋白尿,為精微下泄的表現。加之腎絡瘀痹日久難消,蛋白尿等表現常反復難愈,臨證可見面晦唇紫,肌膚甲錯,舌暗紅或有瘀斑瘀點等典型的瘀血征象。郭兆安教授還強調瘀血久阻腎絡,從而絡息成積,而出現腎小球硬化和腎間質纖維化之絡積證,也參與了蛋白尿的形成過程。

童安榮教授認為蛋白是人體的精微物質,由脾化生,由腎封藏。引起尿蛋白的病因有先天稟賦不足,后天飲食、勞倦、感受外邪、情志內傷等因素。病機為脾虛則不能升清,谷氣下流,精微下注;腎虛則封藏失司,不能固澀,精微下泄。病性為本虛標實。因此,慢性腎炎的蛋白尿,多為脾氣下陷,腎氣不固而致。但臨證時有因他臟的虛損影響脾腎者,有因邪實壅盛影響脾腎者,應詳加辨析。本虛有脾腎氣虛、脾腎陽虛、脾腎氣陰兩虛及肝腎陰虛之分,但以腎虛為關鍵。標實為濕熱、瘀血、水濕內停。臨床辨證脾腎兩虛證約占50%以上。

周靜威教授強調風邪及伏邪致病說,認為風濕內擾腎關,導致腎關開闔啟閉失常是發生蛋白尿不可忽視的因素。

劉偉敬副教授認為蛋白尿形成的病理過程符合中醫“瘀血”理論。瘀血可由多種因素造成,其病位在“腎絡”,腎絡瘀阻,血不行常道,則精氣外溢尿中,可見不同程度蛋白尿等精微下泄的表現。

劉玉寧教授認為蛋白尿是人體精微物質,相對于先天生殖之精而言,為后天水谷所化生之精,故其生化于脾,經脾之轉輸升散而上達于肺,賴肺之宣發布散,從而和調于五臟,灑陳于六腑,以養周身;五臟精氣充盛,則可封藏于腎。其中肝之疏泄功能,能調暢臟腑之氣機,也參于了水谷精微之生化、轉輸、敷布和封藏之過程。故蛋白尿發生與肺、脾、腎、肝功能失常密切相關,其中更以脾腎二臟最為關鍵。由于腎氣虧虛,則腎之封藏失職,精關不固,精微失攝而致蛋白隨尿遺出;而脾位中焦,如堤壩之居中,故有制約腎水之泛溢,固攝腎精之流失的重要作用。誠如沈金鰲的《雜病源流犀燭》云:“試觀江湖河海,未有不載于土上,行于土中者。故其水得土之充氣,而足為蛟龍之所潛藏……亦可知腎之蟄藏,必借土封之力。”如果脾虛則堤潰,必致水無所制而妄行,精無土封而失守,從而導致水腫和蛋白尿。又因風、濕、熱、瘀擾動腎關,也可導致腎之開闔失常,封藏無權而成為蛋白尿形成的重要原因。風為六淫之首,乃百病之長,具有無孔不入,善行數變和性主開泄之特點,風邪入侵,最易竄入腎絡,并以其開泄之性而直擾腎關,致使腎關開合失常而導致尿蛋白發生。濕和熱是慢性腎臟病的發生、發展的關鍵病機。濕熱一旦形成合邪,則濕得熱則濕愈橫,熱得濕則熱愈熾,從而使腎臟病之病程愈發纏綿,而病勢進展增快。濕熱困脾,則可影響脾升散精微,運化水濕;濕熱戀腎,則腎關開闔失常,皆可導致蛋白尿的發生且不易消除。故諸多中醫大家皆有“濕熱不除,蛋白難消”之說。瘀血是慢性腎臟病貫穿病程始終的病機。在腎臟病發生、發展與預后上有著重要的作用。腎臟病的瘀血證是指腎絡中之“血澀而有止”或絡脈破損,血溢絡外,凝結不散,從而內阻絡道,外壓絡體,以致腎絡瘀痹,腎關開闔失常而出現尿蛋白。臨床上風濕熱瘀混居絡中,相互搏結,致使病情遷延,蛋白尿持久難消。

3.蛋白尿的治療

謝院生教授認為,西醫治療蛋白尿首當找準病因精準施治,若為生理性蛋白尿,則祛除誘因,規范生活方式及合理飲食即可。而若是病理性蛋白尿,則需具體問題具體分析。若懷疑腎小球腎炎,急性腎小球腎炎常有自限性,休息和對癥治療為主。急進性腎小球腎炎需要明確其病理類型,確定適當的強化治療和對癥治療。若為慢性腎小球腎炎,如果沒有腎動脈狹窄和嚴重的腎功能異常,常常使用ACEI或ARB作為基礎治療,減輕蛋白尿、延緩腎功能惡化。若是表現為腎病綜合征的患者,根據其病理類型,是否具有自限性的可能,對激素及免疫抑制劑是否敏感以及感染、消化道出血、血栓形成等并發癥的防治都是用藥考慮的重點。而對于繼發性腎損害,比如狼瘡性腎炎和糖尿病腎病,則都是以治療原發病,防止發生和加重腎臟病變,改善預后為主要治療目的,蛋白尿在其中僅作為一個加速腎臟病變的危險因素。若為遺傳性腎臟疾病有蛋白尿的表現,要在基因診斷及病理類型的基礎上,尋找治療對策,避免誤診誤治。同時謝院生教授認為,在臨床中,病理檢查及詳細詢問病史十分重要,注意患者是否存在多重病因導致蛋白尿發生的可能,影響因素復雜時需謹慎排除,找到真正引起蛋白尿的病因,從而有針對性地治療,合理用藥的前提是正確診斷,這時就必須強調確定病理類型的重要性。對于療效差的患者還要考慮進行基因檢測,找到真正的病因。其次還要權衡利弊因人制宜,要找到不同患者的真正訴求,從而有目的性地進行治療。對于蛋白尿患者,并非蛋白尿越多,病情越嚴重,需結合患者的年齡、合并癥等綜合選擇治療方案。如對于年輕的患者,由于持續的蛋白尿會使腎功能逐漸下降,故需積極治療,但如果是腫瘤患者、老年患者以及預期壽命有限的患者則以改善生活質量為主,不以減少蛋白尿為首要治療目的。

中醫藥在蛋白尿的治療方面具有其獨特的優勢,此次論壇中的諸位專家結合自己的臨床經驗針對蛋白尿的中醫治療提出了治療思路與方法。

李平教授認為,以脾腎虧虛為主的蛋白尿,多以參芪地黃湯為臨床常用方劑,常用中藥為生黃芪、生地、太子參等以補腎健脾。對于脾氣虛偏重病人,常用參苓白術散健脾益氣;脾虛生濕化痰的病人,常用香砂六君子加減以益氣健脾,化濕袪痰。濕氣偏重者,常選用三仁湯宣暢氣機,以收氣行濕化之功。中成藥益腎化濕顆粒補脾升陽,清利濕熱,可用于脾虛濕重的蛋白尿患者。此外,李教授潛心研究柴苓湯(小柴胡湯和五苓散的合方),發現小柴胡湯對于肝郁夾濕的蛋白尿患者有顯著療效。指出現代藥理研究證實,柴胡及其活性成分柴胡皂苷-d具有類固醇激素樣作用,有降低蛋白尿的效果。

童安榮教授認為慢性腎炎蛋白尿的病理證型不是靜止不變的,而是始終處在不斷的變化之中。在圍繞主證確立治則、治法、主方、主藥之后,還需把握疾病的發生、發展、量變、質變規律,根據不同階段病性虛實程度、病位而進行方劑藥物的加減和劑量的調整。在治療過程中不可拘泥一法一方,而是觀察動態變化,靈活施治。同證同方,但因兼證不同,而加減各異。同一證型的慢性腎炎蛋白尿,在用同一主方治療時,因患者的兼證不同而加減各異。如辨證屬脾腎氣陰兩虛而用參芪地黃湯時,兼有咽痛者,加桔梗、甘草、忍冬藤;兼失眠者加夜交藤、炒棗仁、遠志;兼肝陰虛兩目干澀、視物不清者加當歸、枸杞子、白芍、菊花;陽亢頭昏者加生石決明、草決明;頭暈耳鳴者加磁石、蟬蛻、五味子;兼有頭痛者加藁本、蔓荊子;兼水濕者加牛膝、車前子;兼鏡下血尿者加白茅根、益母草;兼血瘀者加澤蘭、丹參;兼腰膝酸軟者加桑寄生、牛膝;蛋白尿明顯者加焦山楂、蘇葉,甚則加芡實、金櫻子、蓮須等。同時要根據五行生克制化原理,在辨證治療脾虛證時,要佐以四逆散疏肝;在辨證治療腎虛證療效不理想時,要適度佐以竹葉或石膏清心。

郭兆安教授強調對脾虛濕勝的病人,常選用羌活,肉豆蔻中藥健脾除濕;對于脾腎兩虛的患者,常選用四君子湯合六味地黃丸補益脾腎,并自擬培土固堤湯治療蛋白尿收到較好的臨床療效;對于腎絡瘀阻者,郭教授強調要益氣通絡,活血消積;郭教授還強調,絡脈以通為用,導致絡脈不通的原因有多種,瘀血阻絡是其原因之一,因此活血可以通絡,但通絡之法不限于活血,活血與通絡概念有重疊之處,又不完全一致。

周靜威教授強調古為今用,中西醫結合的理念,且大部分腎病性蛋白尿的產生與免疫調節異常相關,蛋白尿要從風、伏邪論治。他結合風濕免疫病的治療思路及現代藥理研究,介紹了雷公藤、穿山龍、青風藤、青蒿和白芍等藥物在蛋白尿治療上的應用經驗。周靜威教授指出:雷公藤是中西醫均認可的藥物,臨床使用有較強的抗炎作用,并且具有免疫調節的功能,對免疫介導的腎小球疾病可發揮抗炎和免疫調節的雙重作用,如雷公藤治療膜性腎病有較好療效,但由于其存在肝損害及生殖抑制可能,而使其臨床應用受到限制,因此,周教授指出,探索雷公藤減毒的基礎及臨床研究勢在必行。穿山龍的現代藥理研究發現有類固醇樣作用,用量應大于30g,用于腎炎初期存在激素禁忌癥者,或在激素減量時伴隨使用,可減少蛋白尿或防止尿蛋白復發。周教授同時提出中藥青蒿在治療蛋白尿中能發揮較好的作用,其善清熱且透邪外出,現代藥理研究青蒿萃取物青蒿素就有明確的抗瘧及免疫調節作用。

劉偉敬副教授研究發現咸寒入腎、氣陰雙補之蟬花可降低糖尿病腎臟病患者的蛋白尿。以蟬花、黃芪為君藥組成金蟬益腎通絡方,臨床研究證實其可明顯減少糖尿病腎臟病患者尿微量白蛋白。并提出破血逐瘀通絡藥物的全蝎和水蛭聯合運用在治療瘀象偏重的蛋白尿患者時也具有很好的療效。

劉玉寧教授在臨床上提出運用收散法治療蛋白尿。所謂收是收斂止澀,散是發散疏利,二者相反相成,可以協同奏功。劉教授認為收散法是針對腎臟病脾腎虧虛,精關不固,精微失攝和風、濕、熱、瘀擾動腎關,腎失封藏的基本病機提出的治療方法。其臨床表現主要是蛋白尿時輕時重,經久不消。病理機制涉及虛、實兩個方面,即脾腎虧虛,腎關失于固攝,精微物質流失和邪擾腎關,開闔失職,精微物質失于封藏,二者可出現在同一病人的同一病程階段中,當此之時,單以收斂止澀法以從虛治,則有閉門留寇之虞;若以發散疏利法以從實治,則因伐邪傷正而犯虛虛之戒。從而導致蛋白尿的治療陷入越塞越流,或越泄越遺的境地。故劉教授首倡以固腎澀精之收法聯合發散疏利之散法治療蛋白尿,意在收散結合,相反相成。在運用收散法治療蛋白尿時,劉教授強調二法的運用要注意分清主次。一般說來,對于病程長而虛多實少者以收為主而散為次,病程短而實多虛少者,以散為主而收為次;久病精關不固而若新感風濕熱邪,治當以散為主,兼以收法。若病久而邪少虛多,或雖有小邪戀滯伏留,但以脾腎虧虛,精關不固為主者,治當以收為主,兼用散法。劉教授認為蛋白尿發生的根本原因責之于腎失封藏,其病位在腎,故從腎論治理當必然。然而,對于蛋白尿的治療還要以補脾為要務,以收土封腎藏之功,劉教授臨床用藥最喜用黃芪且用量較大,常在30至120克,甚至可用至150克以上。他認為黃芪色黃味甘性溫,為補脾之佳品,益氣之良藥。脾得健則升清于上,運濕于中,水精四布,清升濁降,自無濕邪內聚,精微外泄之虞。如臨床上如獨用黃芪恐收關止遺不及者,可伍以芡實,該藥味甘澀,性平,既長于補脾封關,又直入于腎以收關澀精。如《本草求真》所云:“芡實如何補脾,以其味甘之故;芡實如何固腎,以其味澀之故。惟其味甘補脾,故能利濕,而泄瀉腹痛可治;惟其味澀固腎,故能閉氣,而使遺帶小便不禁皆愈。”與黃芪相須而用,從而脾腎同治,以收土封腎藏之效。在運用發散疏利法時,劉教授提出要以治療濕、瘀為重中之重。他認為風、濕、熱、瘀四者之中,風、熱皆為無形之邪,如不與有形之濕、瘀相結合,則辛可散,涼宜清,應無留滯之虞;而濕、瘀之邪皆為有形之邪,二者互相攀援,膠著難解,從而成為蛋白尿纏綿不消的關鍵。故劉教授主張通過攻治濕、瘀有形之邪,則無形之風、熱之邪無所依附,故可散之、清之。劉教授在臨床上祛濕最常用三仁湯,方中以杏仁開上,白豆蔻暢中,薏苡仁導下以絕三焦之濕;治瘀者喜用川芎、桃仁、紅花、水蛭、虻蟲等。尤其喜用水蛭、虻蟲等蟲類活血化瘀藥物,可深入到腎絡之中,以深搜細剔絡中伏藏隱匿之濕、瘀之邪。同時,劉教授強調重治濕、瘀,并非風、熱的治療無關緊要,意在分清主次,在治療上有所側重。

本次論壇,專家們針對腎臟病蛋白尿的診斷和中西醫治療思路和方法進行深入地交流和探討。在蛋白尿的診斷上要思路清晰。在西醫學的治療上重視辨病識因,權衡患者年齡、合并癥等多方面情況,慎重選擇激素、免疫抑制劑等治療手段,并重視這些治療藥物所帶來的副作用,認真評估治療用藥所帶來的獲益和風險。從中醫學的角度,專家們強調本虛標實、虛實互見是腎臟病蛋白尿的重要病機。本虛是以脾腎虧虛為重要內容,標實證則涉及風、濕、熱、瘀等多個方面。臨床上要緊扣虛實夾雜之病機,分清虛實之主次,標本兼治,恰當用藥。本次論壇專家們各抒己見,為臨床腎臟病蛋白尿的診斷和治療提供了彌足珍貴、可資借鑒的經驗。

作者簡介:

1. 李平,主任醫師,教授,博士生導師,國家衛健委中日友好醫院臨床醫學研究所所長。

2. 謝院生,主任醫師,教授,博士生導師,中國人民解放軍總醫院全軍腎臟病研究所副所長。

3. 童安榮,主任醫師,研究生導師,寧夏中醫醫院副院長。

4. 郭兆安,主任醫師,教授,研究生導師,山東中醫藥大學附屬醫院資深專家。

6. 周靜威,主任醫師,博士研究生導師,北京中醫藥大學東直門醫院腎內科1病區主任。

通訊作者簡介

1. 劉玉寧,主任醫師,博士生導師, 北京中醫藥大學腎臟病研究所副所長,北京中醫藥大學東直門醫院腎內科學術帶頭人。

2. 方敬愛,主任醫師,教授,研究生導師,《中國中西醫結合腎病雜志》常務副主編兼社長,.山西醫科大學第一醫院腎內科主任。

3.劉偉敬,副主任醫師,副研究員,博士生導師,北京中醫藥大學腎病研究所主任,北京中醫藥大學東直門醫院教育部重點實驗主任。

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